Остров Санторини был занят людьми, как известно, с Бронзового Века, это примерно тот же период, когда греки поселились на Крите. На Кноссосе были найдены тексты, которые датируются 14-ым столетием до н.э. и содержат информацию о Санторини и его греческих поселениях.

В 1200-ых годах до нашей эры произошла катастрофа, которая изменила не только облик Киклад, но и цивилизационный уклад Средиземноморья, в общем. Спустя несколько столетий после этого трагического события, финикийцы основали поселение Тира. Геродот отмечал, что финикийцы назвали остров Каллиста и основали поселение, в котором прожило восемь поколений финикийцев. Затем в 9-ом столетии до н.э. дорийцы основали главный греческий город на Месса Воуно, на высоте 396 метров выше уровня моря. Существует утверждение, что впоследствии они город и остров переименовали в честь своего правителя, Тира, и сегодня, именно тот древний город известен, как Древняя Тира.

Также в Эллинистическом Египте в 3-ем столетии до н.э. существовала хроника Аполлония Родия, Аргонавтика, в которой содержится упоминание о суверенном городе-государстве Тира, которое согласно легенде, было основано Тритоном, сыном Посейдона.

Дорийцы оставили на Тире множество надписей на камнях и строений, в частности, стоит отметить Храм Аполлону. Археологи изучали эти надписи и строения, и именно из них современная наука получила значительные сведения об укладе жизни на Санторини в древние времена.

Согласно Геродоту, Тира отправила колонистов, которые основали многие поселения в Северной Африке, включая Кирену в современной Ливии. В 5-ом столетии до н.э. дорийская Тира не присоединилась в Деллоскому Союзу с Афинами и во время Пелопоннесской войны Тира выступала на стороне дорийской Спарты, против Афин. Афиняне захватили остров во время войны, но уступили его во время сражения при Эгоспотомах. Затем после образования и расширения Римской империи, Тира, как греческая территория перешла к римлянам, а впоследствии к Восточной Римской империи — Византии.

В византийских хрониках есть описание извержения на Тире в 727 году, во время правления Льва Третьего Исавра. Во времена Крестовых походов, на острове было основано поселение франками в 13-ом столетии, которое венецианцы аннексировали и присоединили к Герцогству Наксоса, и именно тогда остров был переименован в Санторини, т.е. в честь Святой Ирины. В 1579 –ом году Санторини перешел под власть Османской империи и принадлежал османам до первой половины 19-ого столетия.